Percer les mystères de la dépression

La dépression est l’un des grands fléaux du XXI^e siècle.
Dirigée par le psychiatre montréalais réputé, le Dr Gustavo Turecki, une équipe de chercheurs de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas (affilié à l’Université McGill) a récemment réalisé une étude, parue dans la prestigieuse revue scientifique Nature Genetics, qui ouvre la voie à une meilleure compréhension des changements à l’œuvre dans le cerveau des personnes souffrant de dépression.
Il s’agit d’une percée scientifique majeure, susceptible de révolutionner la recherche de nouveaux traitements contre cette maladie ravageuse.
Le Dr Gustavo Turecki est professeur titulaire et directeur du Département de psychiatrie de l’Université McGill, ainsi que directeur scientifique et chef de psychiatrie de l’Institut Douglas, où il est responsable du programme des troubles dépressifs.
Il a accordé une entrevue à La Voix sépharade.

Quel est le principal but du programme de recherche que
vous dirigez ?

Notre objectif est de comprendre les modifications qui surviennent dans le cerveau, en particulier sur le plan moléculaire, chez les personnes atteintes de dépression.
La dépression est une maladie assez fréquente, qui peut se manifester de différentes façons. Elle peut être très sévère, au point d’entraîner le décès de certaines personnes, que ce soit directement en raison de la maladie, du risque suicidaire ou des complications pour la santé liées à une dépression chronique.
Il existe donc tout un spectre de présentations cliniques : des formes très sévères jusqu’à des formes beaucoup plus légères, chez des personnes qui sont atteintes mais dont la capacité fonctionnelle est relativement peu affectée.
Il y a aussi une grande variabilité dans la réponse aux traitements. Deux patients se présentent à la clinique avec les mêmes symptômes et le même diagnostic. On leur prescrit le même médicament : l’un répond au traitement, l’autre non. Pourquoi ?
Notre programme de recherche vise justement à répondre à cette question : pourquoi certains patients répondent-ils au traitement et d’autres non ?
Parallèlement, nous cherchons à comprendre ce qui se passe chez une personne déprimée : qu’est-ce qui change dans le cerveau ? Où ces changements se produisent-ils ? Quelles cellules sont affectées ?
Il y a encore énormément de choses que nous ne connaissons pas. Nous ne comprenons pas bien les raisons de cette variabilité, ni où précisément les changements se produisent dans le cerveau.
Notre programme de recherche tente donc de clarifier les bases biologiques et les causes de la dépression, afin de mieux traiter les personnes atteintes de cette maladie.

Lorsqu’on parle de dépression, parle-t-on d’une maladie spécifique ou d’un ensemble de troubles mentaux ?

Quand on parle de dépression, on parle d’un état clinique. Cet état se caractérise par une tristesse fréquente — mais pas toujours —, une diminution de la capacité à fonctionner, une perte d’énergie, des changements dans le sommeil et l’appétit, des difficultés à réfléchir et à penser comme auparavant, ainsi qu’une tendance à avoir des pensées très négatives, parfois même des idées suicidaires.
Cet état clinique peut se présenter dans le cadre d’une maladie qu’on appelle « trouble dépressif caractérisé ». Il peut aussi apparaître dans le cadre d’un trouble bipolaire, où la personne oscille entre un pôle dépressif et un pôle hypomaniaque, qui est l’inverse.
Ainsi, le même état dépressif peut se manifester chez une personne souffrant d’un trouble bipolaire ou chez une personne ayant un épisode dépressif sans bipolarité. Dans d’autres maladies mentales, certaines personnes peuvent présenter des symptômes dépressifs, sans pour autant vivre un véritable épisode dépressif.

L’un des objectifs de votre programme est-il d’identifier des régions cérébrales ou des types de cellules spécifiques impliqués dans la dépression ?

Oui. Actuellement, une grande partie des efforts de mon laboratoire est consacrée à la compréhension des changements qui se produisent dans le cerveau au niveau cellulaire.
Le cerveau demeure un organe extrêmement mystérieux. On peut dire que c’est la dernière frontière de la médecine. Nous comprenons relativement bien le fonctionnement, la structure et l’anatomie de la plupart des autres organes, ainsi que ce qui change avec les maladies.
Le cerveau, lui, demeure mystérieux à plusieurs niveaux. Bien sûr, nous en savons beaucoup plus aujourd’hui qu’il y a vingt ans, mais de nombreuses fonctions du cerveau demeurent encore inconnues.
L’une des avancées technologiques majeures des dernières années est la génomique unicellulaire. Cette technique permet d’isoler et d’analyser des milliers de cellules individuellement, de façon parallèle. Grâce à cette technique très sophistiquée, nous pouvons interroger les cellules du cerveau d’une manière qui était tout simplement impossible auparavant.
Cela nous permet, par exemple, de déterminer quelles cellules sont affectées dans le cerveau d’une personne déprimée et quels types de changements s’y produisent. C’est une avancée majeure rendue possible grâce à ces nouvelles technologies.

Parlez-nous de la banque de cerveaux de votre établissement. Est-ce à partir de cette ressource que vous menez la plupart de vos recherches ?

Tout à fait. Nous avons à l’Institut Douglas une banque de cerveaux qui constitue une ressource exceptionnelle. Elle regroupe près de 4 000 cerveaux provenant de personnes – les défunts ou leur famille – qui en ont fait le don.
Il faut comprendre qu’on ne peut pas prélever un morceau de cerveau chez une personne vivante, contrairement à ce qui est possible pour d’autres organes, comme la peau, le foie ou les muscles. D’où le besoin de tissus provenant de la banque pour mener des études sur le cerveau.
Notre banque comprend des cerveaux de personnes ayant souffert de dépression, d’Alzheimer, de sclérose en plaques, ainsi que de personnes sans pathologie cérébrale connue.
Cette ressource nous permet d’avancer considérablement dans la compréhension des maladies du cerveau. Elle est utilisée pour nos recherches sur la dépression, mais elle sert à des chercheurs du monde entier travaillant sur diverses maladies cérébrales.

Si vous identifiez précisément les cellules impliquées dans la dépression, cela pourrait-il mener à des traitements plus ciblés ?

Oui. Les médicaments utilisés aujourd’hui ont souvent été découverts un peu par hasard. La plupart des antidépresseurs agissent sur la sérotonine ou sur des molécules apparentées, mais nous ne savons toujours pas si leur effet est direct ou indirect.
Autrement dit, est-ce que la sérotonine est la cause de la dépression ? C’est pour cela que quand on touche la sérotonine, on améliore l’état dépressif. Ou est-ce que le médicament agit d’abord sur la sérotonine, puis sur d’autres molécules, qui finissent par avoir un impact sur les symptômes dépressifs ? Nous n’avons pas encore la réponse.
En comprenant mieux quelles cellules sont touchées et quelles molécules sont impliquées, nous pourrons développer des médicaments plus efficaces parce qu’ils seront plus spécifiques. Et on va pouvoir aussi développer d’autres types d’interventions axées sur d’autres types de molécules : par exemple, des approches basées sur des molécules comme l’ARN, qui vont agir et avoir un effet semblable sans être nécessairement des médicaments que l’on prend par voie orale.

Dans vos recherches, quelle place occupent les facteurs génétiques par rapport aux expériences de vie, comme le stress, les traumatismes ou l’isolement social ?

Ma recherche n’est pas axée sur la génétique. Notre recherche ne se focalise pas sur la prédisposition, mais sur les gènes.
Je m’intéresse aux gènes comme unités de base du fonctionnement cellulaire. Les gènes sont, en quelque sorte, les ouvriers de la cellule : ils produisent des molécules spécifiques à des moments précis.
Dans ce sens, on étudie les gènes à travers la génomique, afin de comprendre ce qui se passe dans le cerveau au moment où une personne est très déprimée. Qu’est-ce qui change au niveau du fonctionnement des cellules du cerveau ? Les gènes ont un impact, ils reflètent le fonctionnement de notre corps.
Mon objectif est de mieux comprendre les causes biologiques de la dépression : qu’est-ce qui change, pourquoi une personne en arrive à un état dépressif si sévère, au point de vouloir se suicider, et comment peut-on intervenir pour modifier cette trajectoire ?

Utilisez-vous des outils comme l’intelligence artificielle (IA) dans vos recherches ?

Oui, beaucoup, surtout pour l’analyse des données. Nous générons des quantités massives de données, et l’IA est essentielle pour identifier des patrons, comprendre les relations entre les variables et interpréter les résultats.

Quelles découvertes récentes vous semblent particulièrement prometteuses ?

Je vais vous donner un exemple lié à la méthodologie que j’utilise. Prenons la maladie de Huntington, une maladie génétique très sévère, caractérisée par des mouvements involontaires, une détérioration cognitive et des symptômes psychiatriques, dont la dépression.
Même si la cause génétique est connue depuis près de vingt ans, aucun traitement efficace n’avait été trouvé jusqu’à récemment.
Un essai clinique a testé une approche innovante : l’introduction d’un virus dans le cerveau, capable de produire une molécule d’ARN qui bloque le développement de la maladie.
Les résultats sont extrêmement prometteurs : près de 80 % des patients traités ont très bien répondu.
C’est ce type de recherche que je mène, parce que je m’intéresse beaucoup à la génomique.
Dans la dépression, nous avons identifié, chez des patients résistants aux traitements, des ARN similaires à ceux utilisés dans les traitements pour la maladie de Huntington.
Dans des modèles animaux, l’injection de ces molécules a produit des effets comparables à ceux des antidépresseurs.
Je trouve que c’est très prometteur d’avoir des façons d’intervenir dans le fonctionnement du cerveau avec des petites molécules comme ce type d’ARN, qui vont entraver le développement de maladies, comme celle de Huntington, ou améliorer des pathologies comme la dépression.
Je ne suis pas en train de proposer que ce type de traitement soit utilisé demain pour traiter la dépression, mais il ouvre des perspectives importantes, notamment pour les cas très sévères de cette maladie. C’est important d’avoir des options.

Votre recherche pourrait-elle mener à une meilleure personnalisation des traitements ?

Oui, dans le sens de mieux comprendre de qui répond à un traitement et qui n’y répond pas. Aujourd’hui, le traitement de la dépression fonctionne surtout par essais et erreurs. Cela peut prendre des mois, voire des années, avant de trouver un traitement efficace.
Idéalement, on pourrait un jour disposer de tests permettant de guider le choix du traitement dès le départ.
Dans la maladie d’Alzheimer, les diagnostics étaient souvent post-mortem. Aujourd’hui, on peut la déceler avec des tests sanguins : des biomarqueurs existent déjà. On est capable d’établir des diagnostics dans certains contextes avec des examens de sang.
En psychiatrie, nous n’en sommes pas encore là, mais c’est une direction plausible pour l’avenir.